22 اوت 2022 - در اکثریت قریب به اتفاق بیماری های ناشی از جهش منفرد در یک توالی DNA، اختلال در یک ژن، مقصر است. با این حال، تصور می‌شود که بسیاری از عناصر غیر کدکننده ی پروتئین در ژنوم، که در جایی قرار دارند که گاهی به عنوان «ژنوم تاریک» شناخته می‌شود، در بیماری‌ها نقش دارند.

اکنون محققان مرکز تنظیم ژنومیک (CRG) برای اولین بارکشف کردند که یک توالی از DNA که در ژنوم تاریک قرار دارد، برای تمایز و عملکرد پانکراس بسیار مهم است. در حقیقت این توالی، یک سوئیچ ژنتیکی است که در صورت جهش، باعث تغییر شکل شدید پانکراس و دیابت نوزادی می‌شود .آنها برای اولین بار نحوه عملکرد آن را شرح دادند.

محققان گفتند: بیمارانی که دارای جهش در یک توالی از DNA به نام EnhP هستند، دچار ناهنجاری های پانکراس می شوند. جهش در EnhP واضح ترین مثال تا به امروز است که نشان می دهد چگونه اختلال در یک عنصر غیر کد کننده پروتئینی DNA باعث ایجاد بیماری می شود، بدون آنکه جهشی درتوالی یک ژن رخ دهد.

اختلالات ناشی از جهش هایی در یک توالی منفرد DNA، به عنوان مثال بیماری هانتینگتون یا کم خونی سلول داسی شکل، به عنوان بیماری های تک ژنی شناخته می شوند. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، چنین جهش هایی یک ژن کد کننده ی پروتئین را مختل می کند. در این مورد، جهش های موجود درEnhP ، به جای یک ژن واحد، یک "تقویت کننده" را مختل می کند.

ژنوم ما حاوی صدها هزار عنصر DNA است که تصور می شود به عنوان تقویت کننده عمل می کنند. این توالی‌های DNA تقویت‌کننده به‌عنوان سوئیچ‌هایی عمل می‌کنند تا رونویسی ژن‌های هدف خود را در بافت‌های صحیح روشن کنند.

به گفته نویسندگان این مطالعه که در Developmental Cell منتشر شد، EnhP به هیچ وجه تنها نقص تقویت کننده ای نیست که باعث بیماری می شود. جهش در تقویت کننده ها ممکن است علت یک بیماری تک ژنی در بسیاری از بیمارانی باشد که در آنها آزمایشات آزمایشگاهی نتوانسته اند جهش های ژنی را فاش کنند.

دکتر Jorge Ferrer، نویسنده ارشد این مطالعه، درCRG ، توضیح داد: درک نقش تقویت کننده ها در بیماری می تواند نحوه عملکرد ما را تغییر دهد. ژنتیک بالینی از تمرکز بر تعیین توالی ژن‌های کدکننده پروتئین به توالی‌یابی ژنوم‌ کامل تغییر می‌کند. اکنون از نظر تئوری امکان کشف جهش‌های بیماری‌زایی وجود دارد که خارج از مناطق سنتی ژنوم قرار دارند، اگرچه هنوز تشخیص اینکه کدام بخش از ژنوم واقعاً در برابر جهش آسیب پذیر است، چالش برانگیز می باشد.

محققان قبلاً EnhP را هنگام مطالعه اختلالات رشدی در ده خانواده ی مختلف کشف کرده بودند. با همکاری گروهی از محققان در دانشگاه Exeter در بریتانیا، آنها دریافتند که جهش در تقویت‌کننده شایع‌ترین علت آژنزیس پانکراس است- یک اختلال مادرزادی نادر که باعث از بین رفتن بافت پانکراس و دیابت نوزادی می‌شود.

در این مطالعه، محققان توضیح دادند که چرا این تقویت کننده ی خاص در برابر جهش های بیماری زا آسیب پذیر است. محققان با استفاده از تکنیک CRISPR، مدل‌های موش‌های مهندسی ژنتیکی را برای مطالعه ی اثرات تقویت‌کننده تولید کردند. موش هایی که فاقد هر دو نسخه از EnhP بودند، با لوزالمعده به شدت توسعه نیافته و دیابت ناشی از کمبود انسولین متولد شدند. آنها همچنین سلول های بنیادی انسانی را در شرایط آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار دادند.

محققان نشان دادند که EnhP با افزایش نرخ رونویسی یک ژن مجاور معروف به "فاکتور رونویسی مرتبط با پانکراس 1a یا PTF1A" کار می کند. به طور خاص، این مطالعه نشان داد که تنها نقشEnhP ، فعال کردن یک خوشه کامل از تقویت‌کننده‌ها است که PTF1A را در اولین سلول‌هایی که پانکراس را در طول رشد جنین تشکیل می‌دهند، تنظیم می‌کنند. هنگامی که این خوشه از تقویت‌کننده‌ها فعال می‌شوند و رونویسی PTF1A روشن می‌شود، این امر مجموعه‌ای از رویدادهای مولکولی را به حرکت در می‌آورد که منجر به تشکیل سلول‌های طبیعی پانکراس می‌شود.

دکتر فرر گفت: ما نشان دادیم که تقویت‌کننده‌ها به صورت سلسله مراتبی عمل می‌کنند، و این یکی مستقیماً در بالای صفحه قرار دارد. این یک مفهوم جدید است، و تناقضاتی که وجود داشت را حل می کند و نشان می دهد که علیرغم وجود چندین تقویت کننده دیگر که همان ژن را تنظیم می کنند، چگونه جهش در یک تقویت کننده ی منفرد می تواند فاجعه بار باشد. این فقط در مورد این تقویت کننده یا بیماری خاص نیست، احتمالاً بسیاری از تقویت کننده های دیگر با این عملکرد خاص در ژنوم انسان وجود دارند. یافتن آن‌ها به ما کمک می‌کند، بفهمیم کدام تقویت‌کننده‌ها در برابر جهش‌هایی آسیب‌پذیر هستند که باعث بیماری‌های تک ژنی مختلف می‌شوند.این کشف همچنین پیامدهایی برای تلاش برای تولید سلول های بتا تولید کننده انسولین در شرایط آزمایشگاهی دارد. پیوند سلولی، یک گزینه ی عملی برای بیماران دیابتی است، اما تقاضا برای سلول های عملکردی از اهداکنندگان مرده بسیار بیشتر از عرضه است.

رشد سلول‌های بتا در محیط کشت یکی از راه‌های مقابله با این چالش است، اما این سلول‌ها به ندرت ویژگی‌های عملکردی مشابهی با سلول‌های بتای طبیعی انسان دارند. این تا حدی به این دلیل است که ما مکانیسم های مورد نیاز برای تمایز مناسب آنها را نمی دانیم.

دکتر فرر نتیجه گیری کرد که توالی EnhP، یک برنامه مولکولی را ایجاد می کند که برای تشکیل مناسب سلول های بتا انسانی ضروری است. این دانش می تواند به بهبود شرایط آزمایشگاهی مورد استفاده برای تولید سلول های بتا کمک کند.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2022/08/220822130242.htm